NEUROÉPIGÉNÉTIQUE
Caractériser les évènements épigénétiques associés à la maturation et plasticité neuronale
La chromatine subit des changements drastiques dans le cerveau au cours du développement et du vieillissement. Ces modifications stables et héréditaires sont définies comme « épigénétiques » puisqu'elles contrôlent la biologie de la chromatine sans modifier la séquence de l'ADN. Ces modifications épigénétiques, qui consistent principalement à la méthylation de l'ADN et aux modifications post-traductionnelles des queues d'histones, régulent de nombreux aspects du développement et de la physiologie du cerveau en contrôlant la structure de la chromatine, l'expression des gènes et l'épissage des ARNs. Comme le maintien de l’homéostasie du cerveau reposant en grande partie sur des mécanismes épigénétiques, les altérations de la chromatine qui surviennent avec le vieillissement du cerveau pourraient donc être des cibles importantes pour prévenir le déclin cognitif et le développement de maladies neurodégénératives.
Notre objectif est de comprendre comment l'information épigénétique est interprétée pour orchestrer la différenciation, la migration et la plasticité synaptique des neurones. Nous nous efforçons également de déterminer s'il existe des altérations communes et uniques de la chromatine parmi les maladies neurodégénératives, en vue de développer de nouvelles approches thérapeutiques réduisant l'incidence de ces maladies.
ÉPISSAGE ALTERNATIF
Comprendre comment l'épissage alternatif contribue à l'identité des cellules neuronales
Les événements d'épissage de l'ARN ont une influence majeure sur la diversité protéomique. Chez les mammifères, plus de 90% des gènes avec plusieurs exons produisent plus d'une isoforme de protéine. En excluant ou en incluant un ou plusieurs exons dans l'ARNm final, certains domaines protéiques peuvent être perdus ou acquis dans la nouvelle protéine. Ceci peut radicalement changer les fonctions et l’activité de certaines protéines en modifiant les signaux de localisation, les séquences de modifications post-traductionnelles ou les sites d'interaction avec d'autres protéines. Cependant, jusqu'à présent, relativement peu d'isoformes ont été identifiés et étudiés au niveau protéique.
Notre objectif est d'étudier l’interaction entre l'épissage de l'ARN et l’expression du protéome isoforme dans le cerveau. Nous voulons aussi identifier et caractériser fonctionnellement les isoformes de protéines susceptibles de soutenir la survie, la différenciation et le fonctionnement des neurones.
Viellissement du cerveau
Définir les caractéristiques moléculaires du vieillissement du cerveau
Le vieillissement est un processus biologique multifactoriel complexe qui se manifeste par un déclin progressif des fonctions physiologiques au cours du temps. Dans le cerveau, une diminution du nombre de cellules neuronales et une baisse de leur activité ont été observées. Ces altérations physiologiques et anatomiques observées au cours du vieillissement cérébral augmentent le risque de développer des maladies neurodégénératives. Malheureusement, les bases du vieillissement sont mal comprises. Il est donc urgent de déterminer les caractéristiques cellulaires et moléculaires du vieillissement et de trouver des moyens de préserver l'intégrité de notre système nerveux.
Notre objectif est de comprendre comment, et dans quelle mesure, les facteurs de risque génétique et de vieillissement (mutations familiales, variations alléliques) affectent l'homéostasie cérébrale. Notre but est aussi d'identifier les mécanismes moléculaires qui protègent l'intégrité du cerveau et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques susceptibles d'améliorer la vie des personnes âgées ou atteintes de maladies neurodégénératives.